由阿摩利人建立的巴比伦第一王朝（古巴比伦王国）使陷入分裂动乱的两河流域重获统一，但作为外来入侵者的阿摩利人却很快就被新的外族入侵者印欧人所替代。印欧人是使用印欧语系人群的总称，古印欧人本是生活在东欧大草原上的游牧民，他们驾驶战车、赶着牛马羊等牲畜，为寻找新的水源和牧场过着四处迁移的生活，并随时准备入侵掠夺物产更丰富的农耕民族。
约公元前 2000 年，印欧人对原来笨重的实心车轮进行改进，发明了轻便的有辐车轮，从而使车子速度更快，机动性更强。车轮的改进，大大加强了印欧人的迁徙能力，并使他们具备了前所未有的军事优势。
请印欧人作战时用两匹马拉的带辐轮的战车成排发起密集冲锋，这种战车有一名驭手和一名弓箭手或投枪手，所到之处尘土飞扬、枪箭齐发，使传统的步兵难以抵抗。更重要的是这种快速的战车让他们掌握了对农耕民族战争的主动权，可以自行决定何时何地对农耕民族发起进攻和掠夺。耕农除非击溃他们，否则没有逃亡的时间；而农耕民族只有在知道他们栖息处时，才能发起进攻，而拥有战车的印欧人却随时可以迅速逃脱。印欧人正是驾着这种新式战车，掀起了大规模的迁徙浪潮。
在巴比伦第一王朝时期，居住在黑海沿岸的一支印欧人翻越高加索山脉进入小亚细亚东部的高原山区征服了当地土著哈梯人，并与他们杂居融合成为使用印欧语的赫梯人。约公元前 1800 年，赫梯库萨尔部落首领皮坦纳（Pithana）统一诸赫梯部落，建立赫梯王国（又称为西台国或希泰国），开始了赫梯早王朝（又称赫梯古王国）时代。皮坦纳的继承者安尼塔进一步扩张，他攻陷并焚毁亚述人在小亚细亚的商业据点卡尼什和哈梯人的首都哈图萨（今土耳其首都安卡拉西北），并在哈图萨立碑诅咒：“我在夜晚攻占了这座城市，在这里撒播杂草的种子，以后如果有人想重建哈图萨，必将被雷神击死。”
赫梯遗址征服哈梯国后，赫梯领土开始与两河流域巴比伦王国的西北边界接壤。与此同时，另一支居住在里海北岸的印欧人——加喜特人（又称为喀西特人），也迁移到伊朗高原和两河流域的边界扎格罗斯山中部，成为两河流域巴比伦王国东北部的重大威胁。
在汉谟拉比统一两河流域的过程中，将两河流域外围的马里、埃什南纳等强国彻底毁灭，这等于将巴比伦外围直接暴露给境外的蛮夷势力。西北部幼发拉底河中游马里国的毁灭使来自西北的赫梯人随时可以顺流而下直捣巴比伦，东北部底格里斯河中游支流迪亚拉河地区的埃什南纳本也可以阻挡从东北部山区新迁移来的印欧加喜特部落，但如今这里成为了加喜特各部落西进两河流域的基地。就像当初阿摩利人一样，加喜特人开始以移民的方式大规模渗入两河流域，在两河北部的哈那国还出了一个加喜特国王。
两河流域有关战车与马匹的上古浮雕而此时巴比伦却在汉谟拉比去世后陷入内部危机中，早在汉谟拉比时期，由于社会阶层的日益分化，导致很多平民依附于贵族或沦为债奴。约公元前 1750 年，汉谟拉比之子萨姆苏伊鲁纳继承父位，他刚一上任，巴比伦就发生了迄今所知世界史上最早的反债务奴役斗争。萨姆苏伊鲁纳发布解负令，宣布豁免到期应付的实物租，毁除人们欠债的泥板，释放沦为债奴的各城公民。从他以后每位巴比伦王即位后都要发布解负令释放债奴。但是解负令并没有达到平息债务奴役斗争的效果，被巴比伦强行征服的各城邦的遗留势力趁着债务奴役斗争造成的动乱寻机反叛。
在萨姆苏伊鲁纳上任的第 8 年，巴比伦曾经最重要的对手拉尔萨的旧贵族瑞姆辛二世在拉尔萨起兵为王，联合旧属乌尔、乌鲁克等城共同举义，举起南方反叛的大旗，亚述则在北方举兵响应。随后，两河流域南北各城邦纷纷掀起独立的浪潮，就连巴比伦周围的阿卡德地区的城邦也企图独立。萨姆苏伊鲁纳竭力维护巴比伦的统治，先后共击败 26 个“篡位王”，在平息南方苏美尔地区的叛乱时，他洗劫并焚烧了乌尔和乌鲁克的众多神庙，并拆除了的城墙。
趁着巴比伦发生动乱，加喜特部落成功在两河流域北部建立多个据点。萨姆苏伊鲁纳不得不把精力放在北方，南部的大邦伊辛在伊辛王朝的王室后裔伊鲁曼带领下再起叛乱，占领了南部波斯湾的滨海沼泽地，称“海国王朝”。巴比伦出兵平叛失败，连圣城尼普尔都落入海国王朝的手中，伊鲁曼在尼普尔加冕称王，与巴比伦第一王朝南北分治，虽然他从来没有占领过巴比伦，但是后世依然将其开创的海国王朝称为“巴比伦第二王朝”。
被认为可能是性爱女神伊什塔尔像的巴比伦少女像巴比伦王萨姆苏伊鲁纳过世后，其继承人阿比舒试图通过拦截底格里斯河而使“海国王朝”的沼泽干涸，以便出兵平定南方，但是最终还是以失败告终。与此同时，经常趁火打劫的埃兰人在国王库提尔·那胡恩特带领下再次对巴比伦发起进攻，征服阿卡德地区 30 多座城市，并将两河流域的丰饶和性爱女神伊什塔尔神像运回苏萨，迫使巴比伦人承认其“主人和统治者”身份。从此巴比伦统治范围仅限于巴比伦周边的北方城市，又恢复到汉谟拉比以前的领土范围。
为了保护仅剩的领土，巴比伦王阿米迪塔那在巴比伦四方边界修建了四个要塞以防范敌人，但是依然没能挡住赫梯人。早在约公元前 1625 年，赫梯人就在国王哈图西里一世的统领下将势力扩张到叙利亚北部，日益威胁到南部的两河流域。赫梯王哈图西里一世在位时，他的三个儿子因争夺王位发生叛乱，盛怒之下，他剥夺了诸子的继承权，直接指定孙子穆尔西里一世为继承人。
约公元前 1620 年，尚武好战、雄心勃勃的穆尔西里一世即位，他不顾赫梯开国之君皮坦纳攻毁哈梯国旧都哈图萨所立下的雷劈诅咒，将赫梯都城迁往这座固若金汤、易守难攻的要塞城市。随后他进一步扩大叙利亚战争，攻占了叙利亚北部的重要据点，西亚交通要道阿勒颇（今日叙利亚第一大城市），不过他最想要占领的还是西亚的文明中心巴比伦。约公元前 1595 年，穆尔西里一世率赫梯军与同为印欧民族的加喜特人结成同盟顺河南下，兵临巴比伦城下，已经日薄西山的巴比伦除了城墙之外，只剩下少得可怜的能服役的士兵，根本抵御不了强悍的赫梯军队，巴比伦城沦陷，古巴比伦第一王朝灭亡。
复原后的巴比伦城的城墙不过赫梯没能在美索不达米亚立足，由于赫梯王穆尔西里一世是其祖父哈图西里一世临时安排的继承人，在国内的势力并不稳固。穆尔西里一世归国后，趁着他的主力亲信部队还在巴比伦，其内兄汉提里一世发动宫廷政变杀死穆尔西里一世夺取了王位，赫梯陷入一片混乱，驻扎在巴比伦的军队也被迫撤离回国，不过在离开之前他们席卷了巴比伦城的珍宝文物，连主神马尔杜克及其配偶萨尔帕尼吐姆的神像也被掠走。
赫梯人的盟友加喜特首领阿古姆一世和赫梯达成协议，从其手中接管了巴比伦，在两河流域建立巴比伦第三王朝，这个王朝又被称为加喜特巴比伦王朝，他们国王自称为“巴比伦、苏美尔、阿卡德、加喜特和卡尔 - 杜尼阿什（加喜特人对巴比伦尼亚的称呼）之王”。24 年后，阿古姆一世的继承人阿古姆二世从赫梯要回被他们掠走的马尔杜克及其配偶萨尔帕尼吐姆的神像，从而得到巴比伦人民的支持。到阿古姆三世时期，加喜特王朝消灭南方海国王朝（巴比伦第二王朝），再次统一巴比伦尼亚，从此以后，巴比伦南北的苏美尔和阿卡德基本再没有分开过。
虽然加喜特人属于印欧部落，既不是闪米特人，也不是苏美尔人，但是他们基本彻底融入了之前的巴比伦文明，他们重建修复了巴比伦、尼普尔、拉尔萨、乌尔、乌鲁克等地的神庙继续供奉巴比伦主神马尔杜克为国神，甚至抛弃了自己原本的印欧语改用巴比伦地区通用的阿卡德语。巴比伦文明与中国、埃及等文明最明显不同的地方是，其不是由一个主体民族创造的，而是一个以巴比伦城为中心，信仰马尔杜克为首的多神教，使用阿卡德语楔形文字，多个民族相互更替的文明。在加喜特以后的巴比伦尼亚还会经历多个由不同民族以巴比伦为中心建立的政权，总共有 11 个巴比伦王朝，这些不同民族虽然没有血缘的延续性，但是却共同传承着巴比伦文明的火炬。
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